凍(dòng)幹(gàn)制劑委托加工影響因素彙總

凍幹制劑是臨用前配成溶液，混懸液應用的滅菌藥物冷凍幹燥制品，是一種注射劑産品，由於(yú)注射劑可直接注射進入人體血液，所以對其質量要求更高，藥物和使用的各種輔料必須有極高的純度，且無微生物污染和毒性成分。大緻流程爲：原液和輔料按一定比例配制成溶液，然後經過無菌過濾以備(bèi)灌裝及凍幹；

溶劑

溶劑是冷凍幹燥制劑凍幹前用於(yú)溶解藥物和臨用前複溶産(chǎn)品的主要賦形劑，适用於(yú)注射劑的溶劑系統僅限於(yú)對人體無毒性、對組織無(或很少)刺激的溶劑。注射用水是首選的注射用溶劑，當注射用水不能滿足注射劑藥物性質(如溶解度、穩定性等)及臨床要求(如速效、長效、減輕刺激安全性等)時，才會考慮其他非水溶劑，如乙醇、丙二醇、叔丁醇，PEG、DMSO等。

注射用水

注射用水爲純(chún)化水經蒸餾所得的水，可用於(yú)注射劑的配制。純(chún)化水是經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他适宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑純(chún)化水可作爲配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，但不能用於(yú)注射劑。滅菌注射用水爲注射用水經滅菌所得，主要用於(yú)注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

注射用水的質量要求在藥典中有嚴格規定，檢查項目除包括pH、氯化物、硫酸鹽與鈣(gài)鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氯化碳、易揮發(fā)物、不揮發(fā)物與重金屬、微生物限度檢查外，還包括細菌内毒素檢查，要求每毫升中内毒素含量不得超過0.25EU。

藥典中還規定：注射用水必須在防止内毒素産生的設計條件下生産、貯藏及分裝。其質量應符合藥典二部注射用水項下的規定。注射用水可作爲配制注射劑的溶劑或稀釋劑及注射用容器的精洗水。爲保證注射用水的質量，必須監控蒸餾法制備(bèi)注射用水的各生産環節，定期清洗與消毒注射用水制造與輸送設備(bèi)，嚴防内毒素産生。一般應在80℃以上保溫、65℃保溫循環或4℃以下的無菌狀态下存放，並(bìng)在制備(bèi)後12h内使用。

凍幹輔料

在冷凍(dòng)幹燥中，通常需在藥液中加入某些輔料以提高凍(dòng)幹制品的質量，如提供必要的骨架支撐(chēng)、提高藥物的穩定性等。其主要功能有：

1.在凍幹溶解度較低的物質或微量活性藥物時，若溶液濃度太低（質量分數小於(yú)4%），則被凍幹藥物在抽真空時，會與水蒸氣一起飛散，或凍幹後變(biàn)成松散結構。因此在凍幹前必須在溶液中加蔗糖、山梨醇等賦形劑，使其固體物質的質量分數在4%~25%之間，凍幹後形成疏松的團塊結構。

2.在藥物溶液中加些膠狀物質，可以防止結凍(dòng)前溶質沉澱(diàn)和凍(dòng)幹後發生破碎。

3.添加某些物質（如pH調節劑）可改變(biàn)制品溶液的pH，可提高産品的崩解溫度使産品易於(yú)凍幹。

4.在産(chǎn)品中添加抗氧化劑(jì)，可改善産(chǎn)品的貯藏穩定性和提高其貯藏溫度。

5.在凍(dòng)結、升華或貯藏過程中，會導(dǎo)緻一些具有生物活性的微生物或病毒等因細胞膜破裂、細胞脫水、細胞質濃縮等而死亡。凍(dòng)幹前加上某些抗凍(dòng)劑或保護劑，可減少這些損害。

6.可減小或抑制儲(chǔ)存過程中活性成分的變(biàn)化，如蛋白質的變(biàn)性或凝聚。

凍幹輔料的選擇

凍幹輔料的選擇主要依據藥物的性質和産(chǎn)品的要求，通過試驗確(què)定。一般包括凍幹和儲存時的保護劑、形成團塊的賦形劑以及其他提高産(chǎn)品穩定性的保護劑如抗氧化劑等。根據輔料的作用可有以下幾類：

（1）填充劑或賦(fù)形劑：用作防止活性物質在抽真空時與水蒸氣一起飛(fēi)散，如甘露醇、肌醇、乳糖、葡聚糖、甘氨酸、PVP以及膠體物質等。

（2）抗凍劑：如甘油、二甲亞礬、蔗糖、PVP、多肽類、醋酸铵、右旋糖酐；

（3）抗氧化劑：如桔酸丙酯、維生素C、維生素E、氨基酸、蛋白水解物、硫代硫酸鈉、異抗壞(huài)血酸、卵磷脂、抗壞(huài)血酸鈉等。類脂類抗氧劑如去甲二氫愈創(chuàng)木酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯等。

（4）改善崩解溫(wēn)度：如葡聚糖、木糖醇蛋白質(zhì)混合物、甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、PVP等。

（5）酸堿度調(diào)節劑：調(diào)節溶液的酸堿度到最穩定範(fàn)圍。如檸檬酸、酒石酸、磷酸、氨基酸、山梨醇、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。

（6）緩(huǎn)沖(chōng)劑：如碳酸氫鈉。

（7）消除美拉德反應(yīng)（Maillard browing)，如谷氨酸鈉(nà)等。

（8）消除自由基團(tuán)形成，如硫脲、碘化鈉(nà)等。

甘露醇——常用的凍幹輔料

甘露醇爲白色或無色、無臭的結(jié)晶性粉末或自由流動(dòng)性顆粒。無吸濕性，化學穩定性好。具有多晶型。

甘露醇易溶於(yú)水，微溶於(yú)乙醇；熔點(diǎn)爲166~168℃，5.07%（w/v)的水溶液與血清等滲。甘露醇在幹燥狀态下及溶液中穩定，其溶液可過濾滅菌或熱壓滅菌，必要時也可重複熱壓滅菌而不影響其理化性質；甘露醇不呈Maillard反應。但20%（w/v）或更高濃度的甘露醇溶液可能在氯化鉀或氯化鈉存在下發生鹽析；圖片

在冷凍(dòng)幹燥制劑中，甘露醇是最常用的冷凍(dòng)幹燥制劑的輔(fǔ)料。一般甘露醇（20%~90%，w/w）作爲載體可形成疏松結實的均勻骨架，以改善西林瓶中冷凍(dòng)幹燥制劑的外觀。目前已知凍(dòng)幹甘露醇有三種多晶型，每一種所占的比例由冷凍(dòng)技術決定。

已列入GRAS，在歐洲允許作爲食品添加劑應用。已載入FDA《非活性組分指南》中，除可用於(yú)口服給藥外，還可用於(yú)肌内注射、靜脈注射（10%）、皮内注射和皮下注射以及輸注（2%~10%）等。另外，BP和UK許可用於(yú)注射給藥和腸(cháng)道給藥。

無菌過濾

蛋白藥物常用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾器來進行無菌過(guò)濾，濾器使用前後要進行完整性檢測(cè)；過(guò)濾主要目的有除菌、濾除顆粒物、除内毒素；