前言：本文爲觀點(diǎn)性文章，讀者應用辯(biàn)證的思維，結合自己的特點(diǎn)理性閱讀。

多肽藥物是一個龐大的家族，也是比較有前景的發展方向之一。全球範圍内，多肽藥物具有200多億美元的銷售市場，並且預計在2018年會突破250億美元。近年來，人們對多肽藥物的開發已經延伸多個疾病治療領域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調節、疼痛、心衰、骨質疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多數多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此以改善患者順應性爲目的，對現有多肽藥物進行二次開發也是一件非常有意義的事。目前國外對多肽藥物的改良的思路一是注射産品長效化，如制備多肽脂質體、多肽微球、聚乙二醇修飾、融合蛋白或皮下植入，二是繞過注射，口服給藥、透皮給藥和吸入給藥等等。

PLGA微球

PLGA微球是最理想的緩釋注射劑載體，可實現長達數天至數月的持續釋放，PLGA微球也是多肽藥物二次開發的最佳手段之一，目前已經有多個産品上市，包括艾塞那肽微球、奧(ào)曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，這些産品的市場效應已經不亞於(yú)新分子實體。筆者在此推薦Alkermers的Medisorb技術，其代表産品是納曲酮、利培酮和艾塞那肽。Medisorb是一種乳化法制備微球的技術，可根據包載藥物的不同，改變乳化工藝。Medisorb技術也是非常值得引進和仿制的技術，畢竟我國的多肽藥物市場龐大，一旦成功仿制或者技術引進，不僅可對多個多肽産品進行技術升級，還可以對一些精神病藥品，如利培酮、帕利哌酮、納曲酮等，進行升級。此外，PLGA微球産業化難度比脂質體更小，使用PLGA微球包載技術對現有的注射劑産品進行制劑創新，也将會是未來10年我國醫藥研發的主要方向之一。

植入劑

植入劑方面，最具代表性的藥物當屬阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的組氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和賽諾菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一種PLGA的植入棒，植入後最長(zhǎng)可維持12周，而Endo的組氨瑞林的植入劑，使用的是體内相容的高分子控制釋藥庫，植入後可維持一年。相較PLGA微球，植入劑可以達到更長(zhǎng)時間的持續釋放，但植入劑也存在自己的劣勢 -- 有些産(chǎn)品需要定時取出。植入劑不僅是多肽藥物二次開發的一個重要方向，還是一種非常有潛力的長(zhǎng)效載藥系統，其可以對一些小劑量、短半衰期，長(zhǎng)治療周期的藥物進行制劑改良。2015年幾個植入劑的主力産(chǎn)品銷售總額已近30億美元，但是國内廠家布局較少，值得推薦。一旦植入技術被成功仿制或引進，不但可對多個多肽藥物技術升級，還可以對性激素類産(chǎn)品進行升級，如雌二醇、睾酮。

呼吸道給藥系統

包括鼻腔給藥和吸入給藥，呼吸道給藥系統的優勢在於(yú)無消化酶和胃酸破壞，無肝首過效應。鼻腔給藥的多肽藥物如布舍瑞林和去氨加壓素，吸入給藥的多肽如胰高血糖素和降鈣(gài)素。相比注射給藥，鼻腔和吸入給藥可以提高患者的順應性，相比口服給藥，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽藥物的呼吸道給藥也是一個值得關注的方向。

多肽脂質體

國外已經有米伐木肽(Mepact®)、谷胱甘肽脂質體[1]問世，脂質體流感疫苗也已經開發成功(Inflexal® V，Switzerland 1997)，說明多肽藥物的脂質體開發靠譜。筆(bǐ)者在此推薦Pacira的DepoFoam技術，根據Pacira官方的介紹，DepoFoam技術可載入多肽、蛋白和小分子藥物，實現1-30天的緩慢釋放藥物。盡管尚無使用DepoFoam技術的多肽藥物上市，但布比卡因脂質體的成功說明DepoFoam技術是非常有潛力的緩釋注射技術。一旦該技術被成功仿制或引進，不但可以用在多肽上，還可以用於(yú)諸多抗癌藥、止痛藥的研究與開發。

[1]谷胱甘肽脂質體(tǐ)爲(wèi)保健品

PEG修飾

将PEG連接在蛋白質或多肽的表面上，不但可以增加藥物的親水性，而且可以減少腎髒對藥物的濾過作用，同時還能掩蓋酶位點，降低生物降解速率，以達到長(zhǎng)循環的作用。PEG修飾技術在高分子領域已經使用多年，最典型的是PEG修飾幹擾素、PEG修飾非格司亭、PEG修飾促紅細胞生成素等，PEG修飾多肽方面，上市的案例是輝瑞的Somavert和武田的OMONTYS ，經過PEG修飾後，Somavert的平均半衰期長(zhǎng)達74-172小時。PEG修飾GLP-1類似物是國内廠家研發熱點之一，有多個廠家在此領域都有布局，典型産(chǎn)品是GLP-1類似物。

融合蛋白

将高穩定性與高活性的蛋白分子與多肽類藥物融合，可以有效地提高多肽類藥物的穩定性和活性。例如，酵母表達的血清白蛋白-幹擾素-α 融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴體内的半衰期就比單獨的 IFN-α 延長(zhǎng)瞭(le)大約 18 倍[i]。目前上市的藥物中，最典型的是GSK的阿必魯肽和禮來的杜拉糖肽，二者都是一周一次的長(zhǎng)效GLI-1類似物。

脂肪酸酰化

脂肪酸酰化是諾和諾德的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉魯肽和索瑪魯肽都引入瞭(le)脂肪鏈，引入脂肪鏈的目的主要是增加藥物的疏水性，掩蓋DPP-4酶結合位點，降低腎排洩，提高生物半衰期。諾和諾德不僅将這種思路用在GLP-1類似物上，其長效胰島素産(chǎn)品地特胰島素和德谷胰島素也是靠酰化引入脂肪鏈增加疏水性來實現緩釋的。

口服給藥

實現多肽藥物的口服給藥是多肽藥物二次開發的終極目标。然而要實現多肽藥物的口服化還有諸多挑戰。多肽藥物易被胃酸和消化酶破壞，因此如何避免藥物在胃腸道的降解隻是第一道坎；第二道坎爲如何促進吸收的問題，一般大於(yú)500的分子，吸收就比較困難，而多肽藥物分子量大多都爲數千；第三道坎是如何解決首過效應的問題。正因爲以上諸多問題的存在，現有口服多肽藥物一般生物利用度較低，個體差異較大，存在安全隐患。當然，這些坎並(bìng)非不可逾越，目前分子量在2000以内的産品已經上市，如利那洛肽，分子量三千多的産品，如索瑪魯肽已經做到三期臨床。

除以上手段外，國外也有公司在嘗試将部分多肽藥物做成透皮制劑，但缺乏成功的案例，本文不再贅述。總而言之，我國對多肽藥物的接受度高於全球平均水平，市場是樂觀的。但國内的多肽藥物市場大部分被進口藥品“霸占”，即便是部分産品實現瞭國産化，也因産品比較“初級”而缺乏競争力。原因在於大部分上市的多肽産品，須長期注射給藥，沒有人願意天天“打針”，甚至每天多次地“打針”，所以長效制劑一上市，普通注射液就賣不動瞭，例如曲普瑞林、亮丙瑞林；當然也有部分産品因長效制劑太貴，沒有納入醫保，老百姓“死撐著(zhe)”用普通注射劑，如奧曲肽(注射微球售價高達一萬元)，這樣的産品，長效制劑一旦降價，或者國内仿制成功，必定會納入醫保，短效制劑的“死亡”是不遠的事；還有些産品，如艾塞那肽，盡管微球尚未進入國内，國際銷售數據就已經說明瞭一切。因此，諸多多肽産品都二次開發的價值，對於有多肽産品的廠家可以考慮考慮，畢竟多肽産品研發難度較大，在别人還在搞合成研究時，咱已經有批件生産瞭，但我們也需要珍惜自己的産品，如不升級，結果隻有一個，那就是淘汰。對於大部分多肽藥物的二次開發，PLGA微球是目前的首選，因爲微球的技術壁壘小於脂質體，風險小於口服和植入劑，國内已有多個廠家獲瞭得技術突破。即便我們沒有實力突破，則可以從第三方引進，引進成本並(bìng)不見得比自主開發要高多少。制劑創新是平台創新，可以在多個産品上獲益，以“照葫蘆畫瓢”形式對具有升級潛力的産品進行一一升級，在此方面，有綠葉的微球研發管線可供參考。

在競争日趨激烈的時代大潮流下，我們已迷失瞭(le)自己，跟著(zhe)别人做“搶仿”、跟著(zhe)别人做一緻性評價、甚至跟著(zhe)别人做“中國式的NME”開發，在各式各樣的跟随中，我們逐漸忘記瞭(le)自己的特色，模糊瞭(le)自己的優勢，到頭來，國家藥政一變，大家都哭笑不得。其實在這種環境下，充分發揮我們的現有的優勢，“劍走偏鋒“才是我們中小型企業的制勝之道。從正大天晴對甘草酸制劑的升級，到強生對利培酮的升級，到諾華對哌甲酯和雙氯芬酸的升級或許我們能看到，對現有産品的制劑升級是一件非常有意義，也是非常有價值的事。對於某些有潛力品種，我們又何必糾結於一緻性評價的條條框框，直接産品升級做獨家品種豈不是更能占領市場？