近日從南開大學獲悉，該校元素有機化學國家重點實驗室陳弓教授課題組開發瞭一種強力環狀多肽化合物的化學合成方法，讓困擾化學界多年的“高難度多肽成環”反應實現瞭高效、可控。作爲環肽類分子合成化學領域的重要突破，該研究還爲多肽類藥物開發提供瞭一種新穎的設計“工具”。相關研究成果發表在最新一期《自然·化學》上。

據介紹，與傳統的小分子化合物相比，由多種氨基酸單元串聯而成的多肽類化合物在構建體積更大的分子構架上有著獨特的優勢和潛力，已知的環肽類化合物具有包括抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧、安眠、抑制血小闆聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。既有研究表明，讓鏈狀的多肽“成環”可以在結構堅固性、細胞跨膜性、代謝穩定性等多個方面顯著提高多肽的成藥性。盡管在過去的幾十年裏，環肽的合成化學已有瞭長足的發展，但仍有很大局限，如何讓這些“大個頭”的多肽分子“定形”爲理想的三維結構(環肽)並具有良好的藥理性質還有著巨大的挑戰。

受環肽天然産物生物合成的啓發，陳弓團隊通過金屬催化對鏈狀多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氫鍵進行選擇性活化，並(bìng)和帶有碘取代的芳香氨基酸側鏈進行分子内偶聯從而生成瞭(le)各種環狀産物。該方法把钯催化烷基碳氫鍵的活化反應巧妙地運用在複雜多肽的合成中，能“馴服”很多難以成環的鏈狀多肽前體，讓它們“乖乖”地關環。由於該方法採用瞭(le)非常規的“碳氫鍵活化”合成策略，方法簡潔、高效，底物适用範圍廣，不僅克服瞭(le)長期困擾“多肽成環”反應的底物依賴性，還可高效制備瞭(le)具有獨特“苯環支撐架”結構的三維環肽骨架，爲構建體積各異的環肽化合物提供瞭(le)一條嶄新的通用途徑，也爲發現更多具有良好先導藥物活性新型環肽化合物，推動靶向多肽藥物研發打下瞭(le)堅實基礎。