根據CTD申報資料要求及質量源於(yú)設計（QbD）的研究理念，雜質控制基本上可以分爲源頭控制、過程控制和終點控制三個控制點，在每個控制點中又基本可分爲目标、方法和限度三大要素。本文結合國内外有關指導原則及參考文獻對幾種常見類型雜質的質量控制進行瞭(le)簡要介紹。

藥品雜質通常分爲：有機雜質、無機雜質、殘留溶劑。有機雜質可在藥品的生産或貯存中引入，也可由藥物與輔料或包裝材料的相互作用産生，這些雜質可能是已鑒定或未鑒定的，揮發性的或非揮發性的，包括起始原料、中間體、副産物、降解産物、試劑、配位體、催化劑等。化學結構與活性成分類似或具有淵源關系的有機雜質，通常稱爲有關物質。無機雜質可能來源於(yú)生産過程，如反應試劑、配位體、催化劑、元素雜質、無機鹽或其他物質（如過濾介質、活性炭等），一般是已知和確(què)定的。藥品中的殘留溶劑系指原料藥或輔料的生産中以及制劑制備過程中使用的，但在工藝操作過程中未能完全去除的有機溶劑，一般具有已知的毒性。

由於(yú)雜質的種類較多，控制策略和控制方法也很多。根據質量源於(yú)設計的理念，雜質控制點可分爲源頭控制、過程控制、終點控制。控制方法有多種，例如性狀、晶型、熔點、比旋度、異構體、有關物質、殘(cán)留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顔色和澄清度、熾灼殘(cán)渣、重金屬、元素雜質、基因毒性雜質等。在每個方法中都需要考慮控制目标（即測什麽）、控制方法（用什麽方法測）和控制限度（控制标準如何制定）。

1、起始原料

對於(yú)原料藥來講，起始原料的質量往往對合成工藝和終産品質量有較大影響，特别是當起始原料的化學結構很複雜或産品的合成路線較短時更會可能産生重要影響。一方面，申報時採(cǎi)用的外購起始原料的工藝與質控指标對特定原料藥的合成工藝來講不一定是最合理的、完善的，可能影響後續原料藥的質量；另一方面，起始原料中殘留的較大量的雜質（如大於(yú)0.1%）可能會參與後續反應形成一系列的副産物雜質，有的在中間體難以去除，最終殘留在終産品中。所以，對於(yú)起始原料的質量進行“源頭控制”是原料藥質量控制體系中的一個重要組成部分。

對(duì)起始原料進行質量控制可以從(cóng)以下方面考慮：

（1）根據ICH Q11，嚴格篩選並(bìng)確(què)定起始原料（外購或自行生産），確(què)定合成路線

（2）所確(què)定的起始原料生産(chǎn)工藝應穩定，規模可以滿足原料藥的商業生産(chǎn)需要

（3）對所確(què)定的起始原料生産商進行供應商審計（外購情況），生産商應有良好的生産、質量控制體系，保證能夠按照既定工藝生産出符合内控要求的起始原料，此外，最好具備(bèi)較強的研發能力和後續做“補充資料”的能力。

（4）與起始原料生産(chǎn)廠家保持良好的溝通與協作關系，如有工藝或質量标準變(biàn)更，可以及時被告知，以便進行必要的變(biàn)更研究。

（5）原料藥生産廠家應根據所確(què)定的起始原料的生産工藝，對其雜質（起始原料、中間體、副産物、試劑、毒性雜質、殘(cán)留溶劑、金屬雜質）進行全面的彙總分析，建立分析方法進行質量評估。這其中要經曆方法建立、方法學驗證、方法轉移等階段。最後還要将新建立的方法與廠家方法進行多批次的數據對比，證明方法是否可行。

（6）如果根據原料藥的生産工藝並(bìng)結合相關的小試結果分析，起始原料藥中實際存在的雜質會影響後續反應或原料藥的質量，那麽應在内控标準中對該雜質進行控制並(bìng)制定合理限度。這種控制應該是在已經瞭(le)解瞭(le)起始原料及其雜質在後續工藝中的轉化與清除情況的基礎上，有針對性建立的一種“有目的”的雜質控制，因此限度往往是根據試驗結果制定的，沒有一個通用限度。

（7）對於(yú)具有手性中心的起始原料，還應特别注意要把異構體雜質作爲關鍵雜質進行控制。對於(yú)起始原料藥中用到的毒性不明確的試劑，應對其安全性進行全面檢索，並(bìng)将檢索結果進行分析，確定限度。起始原料中可能存在的基因毒性雜質應根據ICH M7指導原則進行分析和研究，明確使用或産生的步驟，並(bìng)最終制定限度。如果後續反應對起始原料中的某種殘留溶劑的殘留量要求較高，那麽應進行針對性控制。

（8） 産(chǎn)品被批準上市後，更應該加強對起始原料及其供應商的持續審計，建立起始原料的質量數據表，分析對比各種雜質檢出結果，如發現異常應及時調(diào)查分析。

在文獻2中，作者認爲，起始物料的質量研究及标準制定時，應建立在對上下遊工藝全面理解的基礎(chǔ)上，以原料藥質量爲最終目标，從(cóng)質量設計及質量回溯——正逆兩個方向進行，思路值得借鑒。示意圖如下：

2、輔料

輔料的内控标準研究工作一直以來都非常重要，特别是某些“活性輔料”。對有些品種而言，輔料中的有機雜質或無機雜質可能對産品質量有重要影響。在仿制藥研發中，由於(yú)仿制藥與原研品的所用輔料供應商可能不同，而不同供應商採用的生産工藝的不同會造成其中組分含量或雜質等的不同，而這些不同也可能影響到産品的雜質。因此，在制劑的開發階段，應進行不同供應商、不同級别、粒度、酸堿度等輔料的對比研究工作，根據相容性、穩定性、工藝可行性等結果確定合适的供應商，並(bìng)制定針對這個特定品種的輔料内控标準，有效保證産品質量。

下圖爲某仿制藥與原研品加速2月的穩定性雜質對比圖。由圖可見，仿制藥在初始階段（0時間）時的雜質含量要比原研品低近5倍，但是随著(zhe)加速試驗的進行，至1月時雜質增加瞭(le)5倍以上，而原研品增加幅度比較小；到加速2月時，仿制藥的雜質量已經超過瞭(le)原研品。經調查，造成這一原因是由於處方中的某個不同級别的輔料中含有一定量的二氧化矽導緻的。本例說明，即使是相同輔料，不同級别之間也存在差異，這種差異可能影響成品中的雜質。對於這類問題，可從輔料角度考慮雜質的控制限度或選擇其他級别的輔料。

1、生産過程控制

原料藥的合成步驟一般不選擇5步以上的，因爲要考慮環保、現場考核和雜質研究的因素。應避免選擇可能産生遺傳毒性雜質的工藝。對於(yú)原料藥合成過程中用到的各種有機試劑、無機試劑、催化劑等，應對其進行來源和去向分析，要建立分析方法進行檢測，積累數據，制定合理的控制策略。有些雜質的控制策略未包括在質量标準中，但已經内含在工藝當中瞭(le)，如精制步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時間、pH、幹燥時間等。

對於(yú)手性藥物而言，在研究與制備過程中需要随時關注與控制其光學純度。在有的原料藥合成工藝中，如果從工藝中對産品的光學純度進行瞭(le)有效的全程控制，就能從根本上控制終産品的質量，尤其是那些終産品的質量标準難以全面有效地控制其光學純度或分子式含有多個手性中心的時候，就更應該重視制備工藝研究中的過程控制，建立定量或定性的分析方法。

對於(yú)制劑生産過程中由於(yú)光照、氧化、水解作用等産生的雜質，應結合工藝進行分析和控制，控制方法和參數應根據大生産規模下確定的工藝參數進行確定，並(bìng)能夠保證方法有效、可重現。

2、中間體控制

對於(yú)關鍵中間體，如果不同規模、多批次的檢測(cè)結果表明存在起始原料、副産物或降解産物，這些雜質含量較大或可能對下一步反應存在影響，那麽，應在中間體質量标準中對其進行詳細研究和控制，HPLC法是首選方法。例如下表某API中的雜質C、雜質D含量可通過控制其中間體2和中間體3中的水解物和環己基氫化物的含量而得到有效控制。

必要時，對敏感因素（如光、溫度、水分、氧等）應選擇恰當(dāng)的包裝材料、規定合理的貯藏條件進行控制，採(cǎi)用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等。可根據中間體的穩定性考察結果，制定中間體的保存條件和保存期限。

對原料藥粗品的研究和控制應進行重視，因爲粗品中可能存在原料藥中實際存在的雜質，在中間體的分析方法建立中，應該積累多批次粗品的相關數據。對於(yú)存在手性中心的中間體，往往需要建立手性異構體檢查方法，並(bìng)制定合理限度。

如果中間産(chǎn)品不能夠滿足所制定的質量标準，有時也可根據前期的研究結果，選擇可行的再處理方法對中間産(chǎn)品進行再處理使其滿足質量标準，但這些特殊情況應在申報(bào)資料中進行說明。

終點(diǎn)控制是指在終産(chǎn)品（原料藥、制劑）中進行控制。通常，在終産(chǎn)品中進行雜質控制就是要制定一個或多個合理可行的雜質檢查方法和限度。

1、原料藥

原料藥雜質檢查方法的建立需要在全面雜質譜分析的基礎上進行，例如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑、金屬雜質，方法研究中需要考察方法的檢出能力（重點是分離度、靈敏度），CDE往往要求採(cǎi)用已知雜質對照品進行方法研究與方法學驗證。不同工藝生産的原料藥，起始原料、中間體、副産物、殘留溶劑可能是不同的，但是降解雜質應該是一樣的，因此要結合國内外藥典、文獻、審評報告等進行降解雜質的分析，對比已有标準中的方法，考察對於(yú)降解雜質的檢測能力。

對於毒性雜質（含亞硝胺類雜質），應根據國内外官方方法並(bìng)採用官方規定（或推薦）限度進行研究（如LC-MS-MS/LC-MS法）。廣東東陽光集團張霁博士在《藥物研發中基因毒性雜質的控制策略與方法探索進展》一文中探讨瞭(le)藥物合成工藝過程中如何釆用“避免-控制-清除”的策略與方法對毒性雜質進行研究，該思路值得借鑒。文中關於原料藥中確定、控制和測定毒性雜質的流程圖如下所示：

無機雜質除瞭(le)要進行藥典規定的常規檢查（熾灼殘渣、重金屬等）外，還要參考ICH Q3D或今後的2020版藥典《元素雜質限度和測定指導原則》根據金屬雜質的風險級别和分類管理結合制劑的暴露量合理制定元素雜質的限度。控制化學藥品中元素雜質能夠採用的方法包括但不限於(yú)：（1）調整相關生産工藝，通過特定或非特定的純化步驟将元素雜質降低至控制阈值之下；（2）實施工藝過程的中遊或上遊控制，将藥品中元素雜質的濃度限制在控制阈值以下；（3）建立輔料或物料（如：合成中間體）的元素雜質标準限度；（4）建立原料藥的元素雜質标準限度；（5）建立制劑的元素雜質标準限度；（6）選擇合适的包裝材料；（7）對藥品中元素雜質進行定期檢測。元素雜質的控制常見方法有ICP-MS、ICP-OES、AAS等。

對於(yú)注射級原料藥中由生産工藝中引入或貯存中不穩定而産生的雜質或有色雜質，可採(cǎi)用溶液澄清度和溶液顔色檢查法對其進行控制，控制方法詳見藥典相關通則。

對於(yú)一緻性評價中的原料藥内控标準建立或原料藥仿制申報(bào)而言，應将已有标準和國内外最新版的藥典方法（如ChP、USP、BP、EP、JP等）進行對比，選擇相對較嚴格的或合理的限度進行雜質控制。對於(yú)沒有國内外藥典标準的原料藥而言，應關注申報(bào)标準中項目設置的全面性和雜質限度的合理性，此時可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評資料，參考其中的規定進行研究和控制。

2、制劑

制劑應重點控制的是降解雜質，原則上對於(yú)已在原料藥中控制（除瞭(le)毒性雜質外）且在制劑生産及貯存過程中含量沒有增加的工藝雜質，制劑中一般可不再控制（在計算降解産物總量時，也可以不将其計算在内）。此處的降解雜質主要是指加速試驗、長期試驗或實際貯藏過程中出現的原料藥降解雜質。此外，制劑工藝過程中殘留/新産生的、原料藥與輔料（或輔料中的雜質）相互作用而産生的、制劑使用過程中産生的、制劑中存在的毒性雜質等也應該進行研究或控制。對於(yú)異構體雜質，在穩定性試驗中也應進行研究，一方面考察藥物在各種環境因素下以及放置過程中是否穩定，是否有外消旋化現象；一方面爲質量标準的制定提供必要的依據。制劑雜質控制中最常見的方法爲HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。

3、質量标準中規定的雜質

根據2020版藥典通則9102 藥品雜質分析指導(dǎo)原則（第二次征求意見稿），原料藥和制劑(jì)質量标準應包括：

• 每種特定的已鑒定雜質

• 每種特定的非鑒定雜質

• 任何不超過(guò)鑒(jiàn)定阈值的非特定雜質

• 雜質總量（所有超過報(bào)告阈值的特定和非特定雜質或降解産(chǎn)物的總和）

對於(yú)仿制的原料藥或制劑，還應與多批次、不同時間的原研品進行雜質譜對比研究，原則上仿制品的雜質種類和量應不超過原研品。對於(yú)在仿制品中出現的超過鑒定阈值或接近鑒定阈值的雜質時，在研發中應主動進行研究和分析雜質産生的機理，採(cǎi)用有效的措施進行控制，降低雜質的含量，有時需要結合當前最新的文獻報道或質量标準進行最嚴格的控制，以保證仿制品質量不低於(yú)原研品或與原研品相當。

穩定性試驗也可以對雜質控制起到重要作用。在原料藥和制劑的穩定性研究中設計試驗條件時，應密切關注原研品的審評信息，合理設計加速和長(zhǎng)期試驗條件，如果穩定性研究中出現超過鑒定阈值的雜質，應及時進行研究，可根據2020版藥典《藥品雜質分析指導原則》（第二次征求意見稿）中雜質決策樹進行研究，當然最好的控制措施是分析産(chǎn)生雜質的原因，改進工藝，降低雜質含量至鑒定阈值以下。

在複方制劑的有關物質研究中，目前較常見的做法是對各主成分的有關物質（特别是已知雜質）進行分别研究和分别控制，即經歸屬研究後，将複方制劑HPLC圖譜中出現的全部有關物質逐一甄别歸屬爲各主成分的有關物質，然後針對各主成分分别計算有關物質，在标準中像單方一樣對各主成分的有關物質進行分别控制。對於(yú)已有标準的複方仿制藥，可參(cān)考USP等标準建立雜質控制方法和制定限度。

ICHQ3A（R2）新原料藥中的雜質的鑒(jiàn)定限度見(jiàn)下表：

ICHQ3B（R2）新藥制劑(jì)中降解産(chǎn)物的限度見下表：

對(duì)於(yú)手性藥物，其質量标準中光學異構體雜質限量建議規定如下所示。對(duì)於(yú)已收載在國内外藥典中的藥物，應首先考慮藥典限度，限度不同時，往往選擇最嚴格的限度。

一個(gè)原料藥或制劑被批準上市以後，質量标準往往不是一成不變(biàn)的，如EP、USP、ChP标準就經常升級更新，更新後的标準中所控制的雜質種類、方法、限度有時會之前完全不同。因此，一個(gè)品種的雜質控制有時也是一個(gè)持續改進的過程。

産品在批準上市後，往往會有各種“變(biàn)化”出現，例如原料藥工藝的變(biàn)更、輔料廠家或輔料生産工藝的變(biàn)化、制劑生産工藝參數的變(biàn)化等，這些變(biàn)化有時會引起産品中雜質種類和量上的變(biàn)化。這時應結合變(biàn)更情況並(bìng)參考最新版藥典質量标準開展變(biàn)更研究，重新考慮雜質控制，不斷提高産品質量。

CTD格式申報(bào)體現瞭(le)過程控制和終點控制相結合，研究和驗證相結合、全面系統的質量控制理念。在項目申報(bào)過程中，雜質控制宜多結合CDE審評要求、CDE審評人員發表的文獻和ICH、FDA等國外指導原則開展研究，不斷加深對雜質質量控制的理解。

參考文獻：

1. 國(guó)家藥典委員會.2020版藥典9102藥品雜質分析指導(dǎo)原則（第二次征求意見稿）

2. 杜爽，梁毅.化學合成原料藥申報(bào)過程中起始物料的選擇與控制. 中國(guó)醫藥工業雜志 .2018, 49（8）：1172-1176

3. CDE電子刊物.黃曉龍.對手性藥物制備(bèi)工藝研究中過程控制的幾點(diǎn)認識. 20050803

4. CDE電子刊物.審評三部藥學組.關於(yú)手性藥物藥學研究的幾點(diǎn)看法. 20020603

5. CDE電(diàn)子刊物.張哲峰.仿制藥研發(fā)中的幾個關鍵問題. 20140715

6. 張霁，張英俊，聶飚.藥物研發(fā)中基因毒性雜質的控制策略與方法探索進展.中國(guó)醫藥工業雜志. 2018, 49(9)：1203-1220

7. John Kovaleski, Bela Kraut, Annette Mattiuz, etal. Impurities in generic pharmaceutical development. Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 56–63

8. 國家藥典委員會.2020版藥典元素雜質限度和測(cè)定指導(dǎo)原則（第二次征求意見稿）

9. 張玉琥.化學藥物複(fù)方制劑雜質研究的特點(diǎn)及基本思路. 中國新藥雜志，2006,15（16）：127-1329

10. 張震，張玉琥.化學藥品複(fù)方制劑中有關(guān)物質的定性歸屬方法. 2008,17（21）：1898-1900

11. ICH Q3A(R2): 新原料藥(yào)中的雜質（CDE翻譯(yì)版）

12. ICH Q3B(R2): 新藥(yào)制劑(jì)中的雜質（CDE翻譯版）

13. 藥品審評中心.石靖，許真玉.鹽酸法舒地爾(ěr)有機雜質的分析和控制.中國(guó)新藥雜志，2013，22（16）：1878-1881

14. 藥品審評中心.章俊麟，何伍.化學仿制藥有機(jī)雜質分析和控制實例解析.中國(guó)新藥雜志，2019,28（11）：1307-131