多肽的化學合成是有機合成的一個非常特殊的分支，目前主要有液相合成和固相合成兩種方法。

液相合成是經典的多肽合成方法，一般採(cǎi)用逐步合成或片段縮合方法。逐步合成法通常從鏈的C'末端氨基酸開始，向不斷增加的氨基酸組分中反複添加單個α-氨基保護的氨基酸。片段縮合一般先将目标序列合理分割爲片段，再逐步合成各個片段，之後按序列要求将各個片段進行縮合。液相合成的優點是每步中間産(chǎn)物都可以純化、可以獲得中間産(chǎn)物的理化常數、可以随意進行非氨基酸修飾、可以避免氨基酸缺失，缺點是較爲費時、費力等。

固相合成是将目标肽的一個氨基酸的羧基以共價鍵的形式與固相載體(樹脂)相連,再以這一氨基酸的氨基爲合成起點,使其與相鄰氨基酸（氨基保護）的羧基發生酰化反應,形成肽鍵。然後讓包含有這兩個氨基酸的樹脂肽的氨基脫保護後與下一個氨基酸的羧基反應,不斷重複這一過程,直至目标肽形成爲止。其優點是簡化瞭(le)每步反應的後處理操作，避免因手工操作和物料轉移而産生的損失，産率較高且能夠實現自動化等；其缺點是每步中間産物不可以純化，須採(cǎi)用較大的氨基酸過量投料，粗品純度不如液相合成物，需通過可靠的分離手段進行純化等。

液相合成和固相合成各有優缺點，應根據合成的實際需要選擇适合的工藝。一般而言，液相合成法較适於(yú)合成短肽；固相合成法更适於(yú)合成中、長肽。當然，也可以将兩種方法結合應用，比如採(cǎi)用液相方法合成短肽片斷，然後将該片斷應用到固相合成中。

無論是液相合成還是固相合成,均是按照設計的氨基酸順序,通過定向形成酰胺鍵方法得到目标分子。從理論上講這並(bìng)不複雜,但實施起來需要考慮的因素還是比較多。簡單的羧酸與胺之間形成酰胺鍵,一般是先将羧基轉變成一個活潑的羧基衍生物(如酰氯或酸酐)再與胺作用,或者在反應體系中加入縮合劑。但是，氨基酸之間形成酰胺鍵情況則複雜得多,這是由於(yú)每一個氨基酸既含有氨基,同時又含有羧基。如果将一種氨基酸的羧基活化,則其可以和同一種或另一種氨基酸分子的氨基反應;如果将幾種氨基酸混合在一起,加入縮合劑,則隻能得到由具有多種不同氨基酸順序的多肽組成的混合物。因此，多肽合成的研究中不僅需要關注活化方法、偶聯方法等，更要關注保護/脫保護策略的選擇。

 在多肽合成過程中，會産(chǎn)生一些與目标肽結構類似的雜肽，例如因氨基酸消旋化産(chǎn)生的非對映異構體、因部分氨基酸未連接上産(chǎn)生的缺失肽、因肽鍵斷裂産(chǎn)生的斷裂肽等。因此，需要考慮選擇可靠的分離和純化方法使多肽的純度達到要求。多肽藥物的純化通常採(cǎi)用色譜方法，但在一些情況下，有機合成中常見的純化方法（例如重結晶）也可能适用。