多肽的化學穩定性很大程度上取決於氨基酸成分和序列。凍幹多肽通常比溶液形式的多肽更穩定。以下爲多肽合成的可能降解方式：

1.水解 - 這通常發生於(yú)序列中含有Asp (D)的多肽，因爲這種多肽易於(yú)脫水生成環狀亞胺中間物。例如，當序列中含有Asp-Pro (D-P)時，酸催化的環狀亞胺中間物形成可導緻肽鏈斷裂。同樣，當序列中含有Asp-Gly (D-G)時，環狀中間物可被水解生成原始Asp形式（無害）或者可能爲非活性形式的異天冬氨酸類似物。最後，所有天冬氨酸完全轉化爲異天冬氨酸類似物。在較小程度上，含有Ser (S)的序列也能形成環狀亞胺中間物，從(cóng)而結束肽鏈的斷裂。

2.脫氨基 - 這種堿催化反應常出現於(yú)含有Asn-Gly (N-G)或Gln-Gly (Q-G)的序列，其機制與Asp-Gly (D-G)序列類似。Asn-Gly序列脫氨基（失去胺）生成環狀亞胺中間物，随後經水解生成Asn的天冬氨酸或異天冬氨酸類似物。此外，環狀亞胺中間物可導(dǎo)緻外消旋作用，生成Asn的D-Asp或D-iso-Asp類似物，所有這些均可能爲非活性形式。

3.氧化- Cys和Met殘基是發生可逆性氧化的主要殘基。高pH環境可加速半胱氨酸的氧化，其中，巯基更易於(yú)去質子化並(bìng)容易形成鏈内或鏈間二硫鍵。使用二硫蘇糖醇（DTT）或三(2-羰基乙基)磷鹽酸鹽（TCEP）處理，可以很容易地逆轉二硫鍵形成。通過化學和光化學途徑使甲硫氨酸發生氧化，形成甲硫氨酸亞砜並(bìng)進一步形成甲硫氨酸砜，這兩者幾乎不可逆轉。

4.二酮哌嗪和焦谷氨酸形成 - 二酮哌嗪形成通常發生於(yú)Gly位於(yú)N末端起第三個位點的情況下，特别是當Pro或Gly位於(yú)第1或2個位置時。該反應涉及第二個與第三個氨基酸之間的酰胺羰基上N末端氮的親核攻擊，這會導緻二酮哌嗪形成中前兩個氨基酸的斷裂。另一方面，如果Gln位於(yú)N末端，則焦谷氨酸形成幾乎是不可避免的。這是一個類似反應，其中，N末端氮攻擊Gln的側鏈羰基碳，形成一個脫氨基焦谷多肽類似物。這種轉變(biàn)還發生於(yú)N末端含有Asn的多肽，但程度較小。

5.外消旋作用 - T該術語被廣泛用於(yú)描述氨基酸或多肽的手性完整度總損失。外消旋作用涉及氨基酸的一個對映體（通常爲左旋形式）的堿催化轉化，生成左旋和右旋對映體的1:1混合物。這在多肽合成中是一個大問題，但在最終所得多肽中僅是一個小問題。此外，這種轉變(biàn)非常難檢測和難控制。

防止減少多肽降解的一般方法是将凍幹形式的多肽保存在-20oC，最好是-80oC（如果可以）。如果多肽定制爲溶液形式，則應通過凍存獨立分裝的溶液而避免凍融循環。避免暴露於pH>8的環境。但是，如果有必要将多肽溶解於pH>8的溶液環境中，則應盡量減少暴露，並将溶液冷凍。應盡量避免凍幹多肽和溶液在大氣氧氣中的長時間暴露（特别是在高pH條件下）。

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