多肽一般是指2-100個氨基酸構成的化合物，而多肽類藥物是用作疾病預防、診斷和治療的多肽或其修飾物，目前已廣泛應用於多個疾病領域。

據咨詢機構Transparency Market Research市場報(bào)告，2015年全球多肽藥物市場規模199.8億美元，預計2020年将達到237億美元，2014-2020年複合增長率爲2.8%。然而根據小編的統計，2016年銷售TOP10的多肽藥物的銷售總額已達到171.3億，比2015年增長瞭(le)7.3%。由此可以看出多肽藥物的發展勁頭和未來的市場潛力。

多肽曆年獲批情況

截止到目前爲止，FDA共批準瞭(le)約60個用於(yú)疾病診斷或治療的多肽類藥物（多肽類抗生素除外）。從50年代第一個多肽促腎上腺皮質激素獲批開始，10年區間獲批多肽藥物的數量處於(yú)持續的增長中，2010年之後的這6年多裏已經有12個多肽藥物上市，反映瞭(le)多肽藥物研發的逐漸強化和市場的逐步挖掘（下圖剔除瞭(le)獲批時間無法得知的3個多肽）。

多肽制備方法

從已上市藥物的起初來源看，最早的藥物如促腎上腺皮質激素等是由提取獲得，之後出現人工合成的多肽或多肽類似物，如替可克肽、奧曲肽。輝瑞1995年獲批的生長激素，則是由基因重組的方式得到。多肽的獲得方式趨於多樣化。另外，随著(zhe)技術的發展，已上市的多肽類激素又被以新的方式優化；如胰高血糖素最早於1960年上市，由禮來開發，是由提取獲得並(bìng)以鹽酸鹽形式成藥；而1998年獲批的由諾和諾德研發的胰高血糖素則是由基因重組的方式生産。

靶點及适應症

已上市的這些多肽按靶點(diǎn)分類，主要針對(duì)GPCR類膜蛋白，少部分針對(duì)酶類靶點(diǎn)，其餘類型的靶點(diǎn)暫涉及較少，比較分散（剔除靶點(diǎn)未知的格拉替雷）。

統計結果顯示，以GPCR爲靶點的多肽有47個，占總數的80%。這些多肽針對的GPCR靶點幾乎均爲多肽類激素受體，而其中又以促性腺激素釋放激素受體、生長激素受體、生長激素抑制激素受體、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體等爲主。這是因爲大部分多肽藥物均是這些受體相應的天然配體及其類似物。早期發現這些體内天然多肽具有重要的生理病理作用，於(yú)是這一領域的藥物研發長期圍繞這些多肽及其結構進行。從另一個角度來看，GPCR蛋白的桶裝結構決定瞭(le)除瞭(le)小分子以外，多肽比大分子蛋白更具有成藥性。

針對酶類靶點的多肽共7個，其中3個針對鳥苷酸環化酶（一類激酶型受體，具有調節平滑肌的功能），奈西立肽用於(yú)急性失代償(cháng)性心力衰竭的治療，而利落那肽和今年1月剛剛獲批的Plecanatide則用於(yú)治療慢性特發性便秘。其他的酶還包括凝血酶、胰蛋白酶等。歸爲其他類别的靶點包含鈣離子通道、血管緊張素等，目前獲批的多肽藥物較少。

從(cóng)适應症來看（用於(yú)診斷的多肽單歸一類），這些多肽的類别則較爲分散，分布在内分泌疾病、腫瘤、糖尿病、罕見病等領域，另外有12種藥物隻作或主要作診斷用途。

内分泌疾病以生長不足、兒童性早熟、庫興式病等爲主，激素分泌異常（過少或過多）是直接發病原因。通常的治療方法是使用激素或激素類似物，補(bǔ)充激素分泌不足，或者激活或抑制激素的分泌，其中治療生長不足等生長激素缺乏症的重組生長激素，目前有多家醫藥公司研發和生産(chǎn)，總銷售額目前是整個多肽領域的最高值。除此之外，還有針對多發性硬化症、HIV患者脂肪肝等疾病的藥物，其中，Teva公司針對多發性硬化症的格拉替雷是多肽藥物中的一枚重磅炸彈。

用於(yú)腫瘤治療的多肽共8個，其适應症爲神經内分泌瘤、乳腺癌、前列腺癌等對激素敏感的腫瘤。調控表達在這些類型癌細胞上的相應激素受體的功能，則可以有效緩解病情惡化。目前這一市場容量較大，諾華的奧(ào)曲肽、艾伯維的醋酸亮丙瑞林和阿斯利康的醋酸戈舍瑞林目前占據銷售額的主要部分，但市場中産品集中度不高，輝淩、Hikma等公司也有涉足。 

而針對糖尿病的多肽的靶點比較集中，除瞭(le)阿斯利康的普蘭林肽針對降鈣素受體之外，其餘均針對胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體,通過激活該受體促進葡萄糖依賴的胰島素的分泌。該領域的多肽産品目前被葛蘭素史克、阿斯利康、賽諾菲和諾和諾德4家公司擁有，其中阿斯利康的艾塞那肽和普蘭林肽早在2005年均獲批，諾和諾德的利拉魯肽則在2010年上市，而葛蘭素史克的阿必魯肽和賽諾菲的利西拉來在2014年和2016年相繼上市，顯示瞭(le)該細分市場的競争趨於(yú)激烈。

針對罕見病的多肽共4個，其中艾替班特和Ecallantide針對遺傳(chuán)性血管水腫，谷胱甘肽針對遺傳(chuán)性酶病，梯瓦公司研發的格拉替雷用於(yú)多發性硬化症的治療，同時也是多肽領域的一顆重磅炸彈。

其餘的領域靶點和适應症較爲分散，市場(chǎng)也相對較小但也有麥迪遜醫藥的比伐盧定、禮來的特立帕肽等暢(chàng)銷藥，這裏不再細說。

醋酸格拉替雷（克帕松）是梯瓦公司的拳頭産品，近年的銷售額趨於(yú)穩定且一直位居多肽藥物市場的首位。但随著(zhe)其兩代制劑在美國的各項zhuanli逐漸喪失，格拉替雷面臨的仿制藥競争将日趨激烈。而早在2015年4月，Momenta和山德士聯合開發(fā)的首個克帕松仿制藥已獲FDA批準，待格拉替雷的相關zhuanli到期，該(gāi)藥即可上市。

利拉魯肽近幾年銷售額穩步提升，牢牢占據II型糖尿病領域多肽藥物的領導地位。雖然糖尿病領域藥物衆多，巨頭林立，但鑒於(yú)市場容量巨大，且諾和諾德擁有品牌效應和注射筆(bǐ)zhuanli的保護，利拉魯肽的持續強勁不足爲奇。當然，利拉魯肽不乏競争者，艾塞那肽已占據部分市場空間，賽諾菲的利西拉來也已獲批，諾和諾德需要補充如索瑪魯肽這樣的新産品以應對長期的競争。

生長激素市場格局較爲分散，生産(chǎn)者衆多且不乏大品種。諾和諾德的Norditropin銷售額領跑，占據整個市場約35%的份額。其在美國、德國、中國和日本的zhuanli保護将陸續失去，但憑借注射筆(bǐ)的zhuanli，其短期内可能不會面臨仿制藥的競争。

奧(ào)曲肽最早於(yú)1987年上市，1998年諾華推出長效制劑——注射微球，而子公司山德士又做結構改造合成新一代奧(ào)曲肽。目前，諾華的奧(ào)曲肽銷售額仍占據絕大部分市場份額，但太陽制藥、梯瓦、邁蘭等公司的仿制藥已相繼獲得批準，而諾華奧(ào)曲肽的美國zhuanli已於(yú)2014年6月到期，因此其市場前景不容樂觀。

禮來的特立帕肽也已獲批多年，銷售業績持續提升，目前未見有下滑迹象。其zhuanli将在2018年12月到期，加之骨質疏松市場(chǎng)因人口老齡化的到來而有擴大的趨勢，相信在原研藥銷售前景樂觀的同時，仿制藥也會分一杯羹。同時，特立帕肽也可能會受到針對(duì)骨質疏松的其他類型藥物的外部競争，如安進的Romosozumab等。

重磅産品競争日趨激烈

重組生長激素市場(chǎng)容量一直處於(yú)領先地位，由此催生的仿制和改進工作十分火熱。已上市的重組生長激素或其修飾版，被輝瑞、禮來、諾和諾德等多家企業擁有且銷售業績不俗；臨床研究階段，梯瓦的Albutropin、Cristalia的Somatropin類似藥等也已進入三期，諾和諾德的Somapacitan也迅速跟進。可以預見，在這一市場(chǎng)，群雄割據的場(chǎng)面将愈演愈烈。

格拉替雷、奧(ào)曲肽、特立帕肽等藥物zhuanli紛紛到期，從藥物的市場(chǎng)容量和仿制藥企業的動作來看，激烈競争不可避免，未來的博弈将考驗原研廠商和仿制藥企業的智慧。

糖尿病領域格局整體清晰

賽諾菲目前除瞭(le)擁有去年7月剛剛獲批的利西拉來（與Zealand合作開發）之外，其與韓美藥業合作開發的Efpeglenatide也已進入二期臨床階段。鑒於賽諾菲在整個糖尿病領域的巨頭地位，相信随著(zhe)對多肽藥物研發的加強，它在這個市場中的分量将大幅提升。

諾和諾德的利拉魯肽一上市便一騎絕塵，持續處於(yú)絕對領先地位。在其産品線上，一周一次注射型索瑪魯肽已向美國和歐盟提交上市申請，口服片劑型索瑪魯肽也已進入三期臨床，新藥推出與給藥方式改進同步進行。強大的研發能力加上已取得的市場地位，将幾乎確(què)保諾和諾德在可見的未來仍然穩坐頭把交椅。

阿斯利康針對艾塞那肽的改進工作從未間斷並(bìng)有所突破，适應症外推也在持續中，但其糖尿病産品線上沒有新的多肽加入；葛蘭素史克這邊(biān)，圍繞阿必魯肽的劑型改進和聯合用藥研究也正在大規模進行，但糖尿病領域也並(bìng)非它的重點方向。因此，這兩家公司未來将繼續在這一市場分一杯羹，但可能無法成爲主導。而其餘一些涉足糖尿病領域的公司，如默沙東、強生等，在多肽方面還未起勢。

給藥改進、聯合用藥讓市場(chǎng)朝多層(céng)次方向發展

索瑪魯肽注射劑型研發進行的同時，諾和諾德也在嘗試口服片劑；阿斯利康在2005年上市艾塞那肽注射液後，又於(yú)2014年上市艾塞那肽預裝注射筆(bǐ)；諾和諾德在單獨上市利拉魯肽之後，又将其與德谷胰島素連用，以期改善治療效果。給藥方式的多樣化、用藥組合的多樣化，将有助於(yú)公司的差異化競争，也将有助於(yú)滿足患者的對個性化治療的主觀和客觀需求。

方法創新助推天然毒素多肽的發掘和轉化

據估計，全世界約有1000萬種毒性生物，平均每種生物能分泌300-400種毒素[1]，但隻有極少部分爲人所熟知，可見這些毒素是一個龐大的有待挖掘的藥物寶庫。而目前FDA批準上市的天然毒素來源的多肽，如伊蘭公司開發成藥的齊考諾肽（最早從海蝸牛的毒素中被分離得到，是一種神經元特有的鈣離子通道拮抗劑，用於治療慢性疼痛）、阿斯利康的艾塞那肽（毒蜥蜴唾液中提取的毒蜥外泌肽exendin-4的合成版）等。它們的開發均是基於對其生物學功能的偶然發現和成分的分離鑒定，時間漫長。因此，開發新的篩選方法，以更高的效率發現和優化毒素來源的藥用多肽，成爲一項極具潛力的工作，受到越來越多的關注。不少科學家在這方面進行積極的探索，如南開大學教授、上海科技大學客座教授張宏恺博士，利用數據庫遴選並(bìng)構建瞭(le)毒素多肽庫，結合細胞表型篩選模型，成功篩選出針對離子通道Kv1.3的活性多肽[2]。

另外，随著(zhe)對藥物靶點結構研究的深入，基於(yú)結構的藥物設計和分子對接等手段也日趨成熟。如同整個制藥行業一樣，多肽藥物領域的研發也将不斷地走向精準和高效。