多肽合成中活潑的側鏈基團要加以永久性的保護，使其在a-氨基的脫保護反應和氨基酸縮合反應中保持穩定。它們的這種永久性保護與a-氨基的暫時性保護配套形成正交保護，待所有縮合反應完成後再将保護基團在一定的條件下脫除。Fmoc-氨基酸的側鏈保護基應在堿性條件下穩定，在酸性條件下(TFA)脫除。以下是各個不同的氨基酸側鏈常用的保護基團。

    1、天冬氨酸(Asp）和谷氨酸（Glu）

    Asp和Glu側(cè)鏈羧基常用tBu保護。可用TFA，TMSBr等脫除。但是用tBu保護仍有側(cè)鏈環化形成酞亞胺的副反應發生。近年來發展瞭(le)一些新的保護基如環烷醇酯、金剛烷醇酯等可減輕這一副反應，這些保護基可用三氟甲磺酸三甲矽烷酯(TMSOTf）除去。

    2、絲(sī)氨酸（Ser）、蘇(sū)氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）

    絲(sī)氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）的羟基Tyr的酚羟基通常用叔丁基(tBu)保護(hù)。

    3、天冬酰胺（Asn）和谷氨酞胺（Gln）

    Asn和Gln的a-羧基活化時可能會發生分子内脫氫反應生成氰基化合物。堿性時Gln的側(cè)鏈可以環化生成酰胺，爲避免這些問題，可以用9-咕噸(dūn)基，2,4,6-三甲氧卞基，4,4'-二甲氧二苯甲基或三苯甲基(Trt)等保護，這四種基團均可用TFA脫除。

    4、組(zǔ)氨酸（His）

    His是最容易發(fā)生消旋化的氨基酸，Boc基團是一個較理想的保護基，降低瞭(le)咪唑環的堿性，抑制瞭(le)消旋。

    5、半胱氨酸（Cys）

    CyS的-SH具有強親核性，易被酰化成硫醚，也易被氧化爲二硫鍵，常用保護(hù)基有二類：一類用TFA可脫除，如對(duì)甲苄基、對(duì)甲氧苄基和二苯甲基等；第二類可用(CF3CO)3T1 / TFA脫除，對(duì)TFA穩定。如tBu,  Bom和乙酰胺甲基等，第三類對(duì)弱酸穩定，如苄基和叔丁硫基(StBu)等，CyS(StBu)可用琉基試劑和磷試劑還原，CyS（BZl）可用Na/NH3脫保護(hù)。

    6、精氨酸（Arg）

    Arg的胍基具有強親核性和堿性，必須加以保護(hù)。理想的情況是三個(gè)氮都加以保護(hù)，實際上保護(hù)1或2個(gè)胍基氮原子。保護(hù)基分四類:硝基、烷氧羰基、磺酰基和三苯甲基。

    7、賴(lài)氨酸（Lys）

    Lys ε -NH3必須加以保護。但與a-NH3的保護方式不同，該(gāi)保護基要到肽鏈合成後除去。ε -NH3的保護無消旋問題，可以採(cǎi)用酰基保護基，其它常用的保護基有苄氧碳基和Boc。